Kinazolin türevi bileşiklerin olası sitotoksik ve apoptotik etkilerinin endometrium kanser hücrelerinde araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, --, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Büşra Karaca
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Ayşe Eken
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Endometrium kanseri, tüm dünyada kadınlar arasında yaygın görülen kanser türlerindendir ve östrojen reseptör (ER) ile Wnt/β-katenin sinyal yolakları çoğu olguda rol almaktadır. Wnt/β-katenin sinyal yolağında inhibitör etkileri olduğu ve bazı kanser hücrelerinde antikanser etkileri olduğu bildirilen kinazolin türevlerinin insan endometrium kanser hücrelerindeki (RL 95-2) rolü bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, RL 95-2 hücrelerinde tamoksifen ile kinazolin türevi doksazosin ve erlotinibin sitotoksisiteleri, apoptotik etkileri, ER ve Wnt/β-katenin sinyal yolaklarındaki rollerini araştırmaktır. Etkin maddelerin sitotoksisitesi için MTT testi yapıldı. Apoptotik etkileri, kaspaz 3/9 aktivite testleri ve MMP ölçümü ile belirlendi. ER ve Wnt/β-katenin sinyal yolaklarındaki mekanizmaların aydınlatılmasında Western blot ile p-ERα/ERα, GSK3β/p-GSK3β ve p-β-katenin/β-katenin protein oranları; RT-PCR ile ESR1, EGFR, c-Myc genlerinin ekspresyon düzeyleri çalışıldı. Tamoksifen, doksazosin, erlotinibin RL 95-2 hücrelerinde sitotoksik olduğu ve erlotinibe direnç geliştiği de görüldü. Tamoksifenin GSK3β/p-GSK3β oranını anlamlı olarak artırdığı belirlendi. ESR1 ekspresyonunu 40 µM doksazosin önemli ölçüde azaltırken, 60 µM'da önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, doksazosin, p-β-katenin/β-katenin oranını (20 µM) ve c-Myc ekspresyonunu (20, 40 µM) hafif düzeyde azalttı, fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Erlotinib, p-β-katenin/β-katenin oranını (10 µM), p-ERα/ERα oranını (30 µM) ve ESR1 ekspresyonunu (10, 20, 30 µM) önemli ölçüde azalttı; EGFR ekspresyonu hafif düzeyde azaltırken c-Myc ekspresyonunu (20, 30 µM) anlamlı olarak artırdı. Sonuç olarak, RL 95-2 hücrelerinde erlotinib ve doksazosinin ER sinyal yolağında önemli rolleri olduğu ve Wnt/β-katenin sinyal yolağında protein kinaz A inhibitörü gibi davrandıkları, tamoksifenin ise yalnızca Wnt/ β-katenin sinyal yolağında etkili olduğu belirlendi. Elde edilen bu sonuç, doksazosin ve erlotinibin insan endometrium kanserinin önlenmesi ve tedavisinde terapötik potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Anahtar kelimeler: Endometrium kanseri; Wnt/β-katenin sinyal yolağı; doksazosin; erlotinib; sitotoksisite