Empagliflozin'in östrojen reseptör-pozitif memekanseri üzerine antitümör etkileri:In Vitro bir çalışma

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: AHMAD KARZOON

Danışman: Mükerrem Betül Aycan

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Tamoksifen (TAMOX), tüm teşhis edilen meme kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturan östrojen reseptörü α-pozitif (ERα+) meme kanseri için adjuvan terapinin köşe taşıdır. Ne yazık ki, ERα+ meme kanseri hastalarının yaklaşık %30'u TAMOX tedavisine yanıt vermez, bu fenomen de novo direnç olarak bilinir. Ayrıca, başlangıçta TAMOX'a yanıt veren birçok tümör sonunda direnç geliştirir. Çalışmalar, düşük mikromolar konsantrasyonlarda TAMOX'a maruz kalan meme kanseri hücrelerinin glukoz metabolizmasına artan bağımlılık oluşturduğunu göstermiştir. Dahası, bu sürecin farmakolojik olarak inhibe edilmesinin, TAMOX ile sinerjik olarak öldürücü olduğu bulunmuştur. Biriken kanıtlar, sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörlerinin tümör hücrelerini yok etmede etkinlik gösterebileceğini öne sürmektedir. Diğer SGLT2 inhibitörleri arasında empagliflozin (EMPA), SGLT2 üzerinde SGLT1'e göre neredeyse en yüksek seçiciliği (2680:1) göstermektedir, ancak özellikle ERα+ meme kanserinde TAMOX ile tek başına ve kombinasyon halindeki spesifik etkisi keşfedilmemiştir. Bu düşünceler temel alınarak, bu çalışma EMPA'nın antikanser etkilerini ve MCF-7 meme kanseri hücrelerinde TAMOX ile potansiyel sinerjisini araştırır. AMPKα aktivitesine odaklanarak, EMPA'nın tek başına ve TAMOX ile birlikte hücresel enerji homeostazı üzerindeki etkilerini ve TAMOX direncinin azalmasına katkıda bulunabilecek antikanser mekanizmalarda rol alan aşağı akım yolaklarını araştırır. Bu yolaklar arasında PGC-1α, p38 MAPKα, p70S6K1, FOXO3a ve AKT bulunmaktadır. Sonuçlarımız, EMPA ve TAMOX'un zaman ve konsantrasyona bağımlı sitotoksik etkilerini, ayrı ayrı uygulandığında veya kombinasyon halinde uygulandığında ortaya koymaktadır. TAMOX, IC50 değeri 17 μM olan bir etkililik gösterirken, EMPA'dan (IC50 = 177 μM) yaklaşık on kat daha yüksektir. İlginç bir şekilde, konsantrasyonları kendi IC50 değerlerine yaklaştığında, sinerjistik etkilerinin daha belirgin olduğu gözlemlenmiştir. Ek olarak, EMPA, AMPKα aktivitesini önemli ölçüde artırırken aynı anda AKT, p70S6K1 ve p38 MAPKα'yı inhibe eder. Dahası, EMPA, PGC-1α'nın ekspresyonunu düzenlerken FOXO3a'nın ekspresyonunu artırır; bu etkiler, TAMOX ile birlikte uygulandığında önemli ölçüde artmıştır. Sonuç olarak bu çalışma, ER+ meme kanseri hücrelerinde EMPA'nın tek başına ve TAMOX ile sinerjik olarak antikanser etkilerini vurgular ve empagliflozin'in ER+ meme kanserindeki antikanser potansiyelinin kapsamlı bir şekilde araştırılmasına zemin hazırlar.