Kemoterapiye dirençli yumurtalık kanserine karşı nanotıp tabanlı yenilikçi gen terapi sistemlerinin geliştirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, -, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DİLEK KANARYA
Danışman: Ömer Aydın
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Yumurtalık kanseri (OC), tüm kadın üreme kanserleri arasında en ölümcül olanıdır ve kanser ölümlerinin beşinci önde gelen nedenidir. Genellikle sessiz katil olarak bilinen OC, genellikle belirsiz semptomları nedeniyle ileri bir aşamaya gelene kadar sıklıkla teşhis edilemez ve tedavi edilmesini zorlaştırır [1]. İleri evre OC olan hastaların tedavisi genellikle sito-indirgeyici cerrahi ve cis-diamminedikloro-platin (II) (sisplatin) ve paklitaksel ile kombinasyon kemoterapisini içerir [2]. Sisplatin hücrelere taşındığında, klorür iyonları hücresel DNA, RNA ve proteinlere bağlanan ve replikasyonu, transkripsiyonu, translasyonu ve DNA onarımını inhibe eden pozitif yüklü platin iyonundan ayrışır [3]. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü (NIH) son verilerine göre, tüm kanser hastalarının %10-20' sinin tedavilerinin bir döneminde sisplatin kullanılmaktadır. Oluşan ilaç direnci sisplatinin etkinliğini azaltmaktadır. Kemoterapiye içsel ve edinilmiş direncin üstesinden gelmek için yeni stratejilerin geliştirilmesi, OC ve diğer kanser türlerinin etkili tedavisinde kritik öneme sahiptir. Küçük interferans RNA (siRNA), ilgili gen ekspresyonlarını susturup, antikanser ilaçlarına direnç kazanmış kanser hücrelerini yeniden duyarlı hale getirmek için kapıyı açarak hücresel çoklu ilaç direnci (MDR) yollarını bozma yeteneğine sahiptir [4], [5]. Bununla birlikte, ilaç direnci, ilaç akış pompalarının (örn., P-glikoprotein, P-gp veya MDR1) aşırı ekspresyonunun bir sonucu olarak genellikle çoklu ve dinamik olarak edinilmiş MDR mekanizmalarını içerir; çok ilaca dirençli protein, anti-apoptotik proteinler (örn., Bcl-2, survivin), onkogenler (örn., c-Myc) ve ilaç metabolizmasıdır. Bcl-2, çeşitli insan tümörlerinde aşırı eksprese edilir. Tümör oluşumu ve kemorezistansta yer alır [6]. Kanser hücrelerinin apoptozunda, Bcl-2 protein ailesinin üyeleri, apoptozun kritik düzenleyicileridir ve apoptozu bloke etme yetenekleri yoluyla uzun süreli hücre sağkalımına katkıda bulunurlar [7]. Klinik olarak, Bcl-2 aşırı ekspresyonu kötü prognoz, standart kemoterapiye veya radyasyon tedavisine direnç ve kanser hücresinin hayatta kalması ile ilişkilidir. Bcl-2 aktivitesi, transkripsiyon, posttranslasyonel modifikasyonlar ve degradasyon dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar tarafından düzenlenir. Bcl-2 protein ailesi üyeleri arasında, Bcl-2 ve Bcl-xl aşırı ekspresyonunun, birkaç sitotoksik ilacın neden olduğu apoptoz başlangıcını geciktirdiği gösterilmiştir. Bcl-2 ekspresyonundaki azalmalar antikanser ilaçlara duyarlılığı indükler. Artan Bcl-2 ekspresyon seviyeleri, OC' de sisplatin, gastrik kanserinde 5 florourasil ve osteosarkom ve kondrosarkomda doksorubisin dahil olmak üzere farklı ilaçlara karşı direnç ile ilişkilendirilmiştir [8]. MDR'nin üstesinden gelmek için kullanılan başlıca nano taşıyıcı sınıfları; polimerik ve katı lipid nanopartiküller, lipozomlar, miseller, mezogözenekli silika nanopartiküller, dendrimerler ve nanoyapılı lipid taşıyıcılar bulunur [9]. Katyonik polimerler, dirençli kanser hücrelerini yeniden duyarlı hale getirmek için birden fazla terapötik madde yükleme ve aynı zamanda bu hücreleri kemoterapötik bir ajan ile tedavi etme kabiliyetine sahiptir. Hazırlanan tez önerisinde, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan β-siklodekstrin (βCD) ana taşıyıcı platform olarak kullanılarak oluşturulacak katyonik polimer ve PEG'den oluşan ve siRNA taşıyıcı nanoparçacık, ilaca dirençli yumurtalık kanseri hücrelerini sisplatine yeniden duyarlı hale getirmek ve böylelikle sisplatinin etkinliğini arttırmak için bir kombinasyon terapisi sağlamak üzere sisplatinle beraber verilerek etkinliği incelenecektir. pH'e duyarlı (DMAEMA), hidrofobik (HMA) ve RNA taşıyıcı katyonik trimetil aminoetilmetakrilat (TMAEMA) monomerleri çekirdek taşıyıcı olarak işlev gören βCD'nin birinci yüzünün yarısına tutturulacak diğer yarısına ise PEG tutturulması planlanmaktadır. Tasarlanan bu parçacıkla apoptoz ve hücresel alımın arttırılması düşünülmektedir. βCD yapısı PEG ve katyonik polimer ile birleştirilecek ardından anti-Bcl2 siRNA ile kompleks oluşturup siplatin ile elde edilecek nanotaşıyıcı parcacığın in vitro olarak A2780 ve A2780-cis yumurtalık kanseri hücre hatları üzerinde etkinliği incelenecektir.