Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: PINAR ATALAY DÜNDAR
Danışman: Nefise Nalan İmamoğlu Şirvanlı
Özet:
Kinürenik asit (KA) bir triptofan yolağı metaboliti
olup, KA’nın dehidroksilasyonu sonucunda Kinaldik asit (KİNA) oluşur. KA, aynı zamanda glutamat reseptörlerinin endojen bir antagonisti olup,
glutamat antagonistlerinin antiproliferatif potansiyele sahip oldukları
belirtilmektedir. Glutamat reseptörlerinden NMDA reseptörünün alt birimlerinin ise
hepatosellüler karsinoma hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada insan karaciğer
kanseri (HepG2) hücrelerinde KA ve KİNA’nın tek başlarına ve sentetik glutamat
antagonisti MK-801 ile birlikte antitümöral etkileri moleküler düzeyde ilk kez
araştırılmıştır. Bu amaçla, KA, KİNA, MK-801’in ve kombinasyonlarının HepG2
hücrelerinin canlılığı ve proliferasyonu üzerindeki etkileri; MTT ve BrdU
analizleri ile tespit edilmiştir. Bu maddelerin PI3K/Akt ve FoxO
sinyal yolakları ile hücre döngüsü ve apoptozda görev yapan gen ve protein düzeylerine etkileri ise sırasıyla
RT-qPCR (Bax, Bcl-2, FasL, Bim, Kaspaz-9,
Kaspaz-3 ve p21) ve Western blot (PI3K, Akt, PTEN, p-PTEN, FOXO1, FOXO3a, TXNIP ve p27) analizleri ile belirlenmiştir. Çalışma
sonucunda, KA, KİNA ve MK-801’in hücre canlılığını %50 inhibe eden
konsantrasyonlarının HepG2 hücrelerinde DNA sentezini de etkili şekilde inhibe ettiği
görülmüştür. KA, KİNA ve MK-801’in tek başlarına HepG2 hücrelerinde daha yüksek
konsantrasyonlarda göstermiş oldukları antiproliferatif etki, kombinasyon
uygulaması ile daha düşük konsantrasyonlarda elde edilmiştir. Ayrıca, HepG2 hücreleri
üzerindeki antiproliferatif aktivitelerinde, KA, KİNA, MK-801 ve kombinasyon
gruplarının farklı hücresel yolakları izlediği görülmüştür. Tek başına KA ve KİNA+MK-801 kombinasyonunun HepG2
hücreleri üzerindeki antiproliferatif etkilerini karşılıklı olarak FoxO ve PI3K/Akt
sinyal yolakları üzerinden gerçekleştirdikleri belirlenmiştir