Otoinflamatuvar hastalıklarda klinik önemi bilinmeyen patojenik tek nükleotid varyantlarının yapay zeka temelli araçlarla tespit edilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü, MOLEKÜLER BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: TUGAY TOPAK
Danışman: ÖZKAN UFUK NALBANTOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Otoinflamatuvar hastalıklar, doğuştan bağışıklık yanıtını düzenleyen moleküler mekanizmalardaki kalıtsal bozukluklar sonucu ortaya çıkan, ataklar halinde seyreden ve yüksek morbiditeye yol açabilen heterojen bir hastalık grubudur. Dizileme temelli moleküler testler bu hastalıklarla ilişkili genlerde çok sayıda varyant ortaya çıkarmakta; bunların önemli bir kısmının klinik önemi belirsiz (VUS) olarak raporlanması, yorum sürecini güçleştirmekte ve hesaplamalı patojenite tahmin araçlarının (Variant Effect Predictors, VEP) güvenilirliğini kritik hale getirmektedir. Bu bağlamda, VUS yorumunda sık kullanılan VEP araçlarının ayrıştırma performansı ve olasılık kalitesi ile, bu skorların makine öğrenmesi (ML) modelleri içinde birleştiğinde ek bir kazanç sağlayıp sağlamadığının değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Bu tezde, on iki monogenik otoinflamatuvar hastalığın çekirdek genlerinden oluşturulan bir panel üzerinde, üç yaygın VEP aracı (AlphaMissense, PolyPhen-2, SIFT) ile bu araçların kalibre edilmiş olasılık çıktılarından türetilen ML sınıflandırıcılarının (Logistic Regression, SVM, Random Forest, XGBoost, MLP) performansı sistematik olarak karşılaştırılmıştır. Panel, ClinVar veritabanından seçilen 287 patojenik/benign missense varyanttan oluşturulmuştur. Her varyant için elde edilen ham VEP skorları Platt scaling ile 0–1 aralığında ortak bir olasılık diline dönüştürülmüş ve bu üç olasılık, ML modelleri için üç boyutlu bir özellik vektörü olarak kullanılmıştır. Tüm yöntemler, veri sızıntısını önlemek amacıyla nested katmanlı 5-fold çapraz doğrulama altında değerlendirilmiştir. Ayrıştırma performansı ROC eğrileri, AUROC ve AUPRC ile, olasılık kalitesi ise Brier skoru, Expected Calibration Error (ECE), kalibrasyon eğimi/kesişimi ve Hosmer–Lemeshow testi ile incelenmiştir. Modeller arası farklar, eşik-bağımsız düzlemde eşleştirilmiş bootstrap ΔAUC ve eşik-bağımlı düzlemde 0.50 karar eşiğinde McNemar exact testiyle istatistiksel olarak sınanmıştır. Bulgular, ham skor evresinde AlphaMissense'in düşük yanlış-pozitif bölgede belirgin early lift ve yüksek AUROC/AUPRC ile PolyPhen-2 ve SIFT'e üstünlük sağladığını; Logistic Regression'ın yalnızca üç VEP olasılığını kullanmasına rağmen ayrıştırma bakımından AlphaMissense'i yakından izlediğini göstermiştir. Kalibrasyon sonrasında özellikle Logistic Regression, MLP ve SVM modelleri Brier skoru ve ECE açısından daha iyi olasılık kalitesi sunarken, AlphaMissense, Random Forest ve XGBoost için bazı olasılık aralıklarında sistematik sapmanın sürdüğü gözlenmiştir. Eşik-bağımsız (ΔAUC) ve eşik-bağımlı (McNemar) karşılaştırmalar, bu üstünlüklerin rastlantısal örnekleme gürültüsüyle açıklanamayacağını ve benzer AUROC değerlerine sahip modellerin dahi aynı varyantlarda farklı hata desenleri üretebildiğini ortaya koymuştur. Sonuç olarak bu çalışma, otoinflamatuvar gen paneli bağlamında yaygın kullanılan VEP araçları ve VEP-türevli ML sınıflandırıcılarını aynı etiketli veri üzerinde ayrıştırma, kalibrasyon ve karar düzeyi istatistikleri açısından birlikte değerlendirerek; hangi yöntemlerin hangi koşullarda daha yüksek ayrıştırma sağladığı ve hangi kalibrasyon ayarlarında klinik açıdan daha güvenilir olasılıklar ürettiğine dair kullanılabilir, veri temelli bir çerçeve sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: AlphaMissense; Makine Öğrenmesi; Otoinflamatuar Hastalıklar; Tek Nükleotid Varyantı; Yapay Zeka