Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bil., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2015
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUHAMMET ENSAR DOĞAN
Danışman: Munis Dündar
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Akciğer kanserleri dünya genelinde en sık görülen kanser türü olmakla birlikte kanser nedeniyle ölümlerin de başlıca sebepleridir. Akciğer kanserleri içinde adenokarsinomlar son yıllarda en sık görülen histolojik alt tip haline gelmiştir. Kanser genomları son derece karmaşık yapıdadır ve binlerce mutasyon içerirler. Tüm bu karmaşıklığa rağmen kanser hücrelerindeki nükleotid değişimlerinin gözlemlenmesi karsinogenezdeki belirli mekanizmaların izinin sürülmesini sağlar. Her bir mutasyonel süreç kanser genomunda kendi karakteristik motifini bırakır, bunlara 'mutasyonel imzalar' adı verilmektedir. Birer sitidin deaminazları olan APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like) ailesi üyeleri kromozomal ve mitokondriyal DNA'da sitozin→timin (C→T) mutasyonları yapma yeteneğine sahiptir. Genom boyu kanser araştırmaları ile APOBEC'lerin sebep olduğu mutasyon imzaları çeşitli kanser türlerinde yaygın olarak tespit edilmiştir. Bu kanser türlerinden biri olan akciğer adenokarsinomlarının etiyolojisine APOBEC'lerin katkısını anlamak için akciğer adenokarsinomu tanılı 42 hastanın tümör ve komşu normal akciğer dokularında APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3A, APOBEC3B ve APOBEC3C mRNA ekspresyonu revers transkripsiyon – kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) yöntemi ile karşılaştırıldı. Ayrıca APOBEC3B geninin düzenlenmesinde DNA metilasyonun rolünü anlamak için aynı olguların tümör ve normal dokularında pyrosekans yöntemi ile kantitatif metilasyon analizi yapıldı. APOBEC3B/β-Actin mRNA ekspresyon düzeyleri tümör dokularında (1.838±3.309) aynı hastaların normal akciğer dokularına (1.235±3.164) göre anlamlı olarak yüksek tespit edildi (p<0.05). Ayrıca APOBEC1/β-Actin ve APOBEC3B/β-Actin mRNA ekspresyon seviyelerinin ileri evre akciğer adenokarsinomlarında erken evrelere göre arttığı gösterildi (p<0.05). APOBEC3B geninin promotöründe araştırılan dört adet CpG bölgesinden sadece birinde metilasyon oranları tümör dokularında (%11.60±4.20) normal dokulara göre (%13.0±4.81) anlamlı düzeyde düşük bulundu (p<0.01). Bu metilasyon düzeyindeki düşme APOBEC3B ekspresyon düzeyindeki artma ile uyumlu bulunsa da, bunlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon tespit edilemedi(r=0.076, p=0.65). Sonuç olarak belirgin şekilde hücre çekirdeğinde eksprese olan ve endojen bir mutajenik ajan olarak düşünülen APOBEC3B'nin akciğer adenokarsinomlarının etiyolojisinde ve tümör progresyonunda etkili olabileceği gösterildi. Bu çalışmanın desteklenmesi için protein düzeyinde çalışmalar yapılmalı; ayrıca yüksek çıktılı DNA dizileme (ekzom ya da tüm genom) yöntemleri ile aynı hastaların tümör dokularında APOBEC'lere özgü mutasyon motifleri gösterilmelidir.