Drug-induced alterations in thyroid hormone concentrations are potentially associated with deficits in metaplasticity and Akt phosphorylation


Tan B. , Koşar B. , Dursun N. , Babur E. , Süer C.

17. ULUSAL SİNİRBİLİM KONGRESİ, Trabzon, Turkey, 4 - 07 April 2019, pp.55

  • Publication Type: Conference Paper / Summary Text
  • City: Trabzon
  • Country: Turkey
  • Page Numbers: pp.55

Abstract

Objective: Thyroid hormone (TH) deficiency leads to changes in long-term potentiation (LTP) and behavioral deficits in adulthood ages. The ability to induce LTP, however, is governed by the prior history of activity. This process called metaplasticity is associated with a transient increase in several kinases such as Akt kinase. The aim was to determine the consequences of dysthyroidism on metaplasticity in the dentate gyrus, a thyroid hormone receptor-rich region of the brain. Methods: Alterations in TH levels were produced by administering 6-n-propyl-2-thiouracil (drinking water, %0.5) or Lthyroxine (ip, 400 μg/kg) to young adult rats for 3 weeks starting at postnatal day 40. Field potentials composing of a field excitatory-postsynaptic potential (fEPSP) and a populationspike (PS) were recorded from granule cell layer of dentate gyrus in response to stimulation of perforant pathway (PP) under urethane anesthesia. Low-frequency stimulation protocols, at 5Hz for 180 sec, preceding a high-frequency stimulation protocol (HFS:100Hz, 4 times, 5 min intervals) was used to investigate the metaplasticity of LTP. Phosphorylated and total-Akt levels were measured in whole hippocampus at least 95 min after priming onset by Western blot. Results: We found that a priming stimulation at 5Hz for 3 sec negatively impacts the LTP induced by subsequent tetanic stimulation in hypothyroid animals; manifest by a more rapid diminution in fEPSP slope and PS amplitude. This phenomenon was accompanied by lower phosphorylated levels of Akt in surgically removed hippocampi of hypothyroid rats compared to those of euthyroid rats. Metaplastic LTP could be induced in hyperthyroid rats, but expression of Akt was not different in these animals. Conclusion: These observations might suggest, by asserting that, decreased PI3K/Akt signaling may be involved in the compromised metaplastic regulation of LTP seen with hypothyroidism, which may account for the learning difficulties/cognitive impairments associated with this condition. This study was supported by Erciyes University Research Found (TDK-2017-7696). Keywords: thyroid hormones, plasticity, dentate gyrus, hippocampus, protein kinase

AMAÇ:Tiroid hormonu (TH) eksikliği, yetişkinlik çağında uzun dönemli güçlenme (UDG) ve davranış eksikliklerinde değişikliklere neden olmaktadır. Bununla birlikte, UDG'yi uyarma kabiliyeti, önceki nöronal aktivite geçmişine bağlıdır. Metaplastisite denilen bu işlem, Akt kinaz gibi birkaç kinazda geçici bir artışla ilişkilidir. Bu çalışmada, distiroidizmin beynin tiroid hormon reseptörü yönünden zengin bölgesi olan dentat gyrusta metaplastisite üzerindeki etkilerini belirlemek amaçlandı. YÖNTEM:Tiroid hormon seviyelerindeki değişiklikler, doğum sonrası 40. günden başlayarak 3 hafta boyunca genç yetişkin sıçanlara 6-n-propil-2-tiourasil (içme suyu,% 0.5) veya L-tiroksin (ip, 400 µg/kg) uygulanarak oluşturuldu. Ad libitum beslenen sıçanlar, kontrol grubu olarak kullanıldı. Postsinaptik potansiyel (fEPSP) ve popülasyon spike (PS) bileşenlerini içeren alan potansiyelleri, üretan anestezisi altında perforan yolağın (PP) uyarılmasına cevap olarak, dentat girusun granül hücre katmanından kaydedildi. UDG'nin metaplastisitesini araştırmak için, yüksek frekanslı stimülasyon protokolünden (YFU: 100 Hz, 4 kez, 5 dakikalık aralıklarla) önce 5 sn'de 180 saniye boyunca düşük frekanslı stimülasyon protokolü kullanıldı. Fosforile edilmiş ve toplam Akt seviyeleri, hipokampüste Western blot yöntemi ile YFU uygulamasından en az 95 dakika sonra ölçüldü. BULGULAR:Üç saniye süreli 5 Hz'de uyarımın, hipotiroidi hayvanlarda takip eden tetanik uyarım ile indüklenen UDG'yi olumsuz yönde etkilediği; bu inhibisyonun fEPSP eğiminde ve popülasyon spike genliğinde belirgin bir azalma ile ortaya çıktığı bulundu. Bu fenomene, hipotiroidi sıçanların cerrahi olarak çıkarılmış hipokampuslarında, kontrol sıçanlarına kıyasla daha düşük fosforile edilmiş Akt seviyeleri eşlik etti. Metaplastik UDG hipertiroid sıçanlarda indüklenebilirken, Akt ekspresyonu bu hayvanlarda kontrol grubundan farklı değildi. SONUÇ:Bu gözlemler, tiroit hormonunun azlığı ile ilişkili öğrenme güçlüğü / bilişsel bozulmaların UDG'nin metaplastik düzenlenmesinin bozulmasına bağlanabileceğinden hareketle; PI3K/Akt kaskadının önemine işaret etmektedir. Erciyes üniversitesi bilimsel araştırma projeleri birimi tarafından TDK-2017-7696 nolu proje kapsamında desteklenmiştir.