TARGETING EGFR L858R1T790M AND EGFR L858R1T790M/C797S RESISTANCE MUTATIONS IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER: CURRENT APPROACHES IN MEDICINAL CHEMISTRY


Çelik İ. , Kılcıgil G.

in: Eczacılıkta Yenilikler-3, Gülbin Özçelikay,İlkay Yıldız, Editor, Ankara Üniversitesi, Ankara, pp.249-264, 2020

  • Publication Type: Book Chapter / Chapter Research Book
  • Publication Date: 2020
  • Publisher: Ankara Üniversitesi
  • City: Ankara
  • Page Numbers: pp.249-264
  • Editors: Gülbin Özçelikay,İlkay Yıldız, Editor

Abstract

Kanser hücrelerinin çoğalmasındaki spesifik fonksiyonları inhibe eden moleküllerin tanımlanması, kanser tedavisinde en başarılı yollardan biri olarak kabul edilmektedir. EGFR aşırı aktivasyonu çok sayıda kanserde gözlenmekte, bu nedenle EGFR'yi ve downregüle eden sinyal kaskadlarını hedeflemek kanser tedavisinde rasyonel ve değerli bir yaklaşım olarak kabul edilmektedir. Hem birinci nesil geri dönüşümlü EGFR-TKİ’leri gefitinib ve erlotinib hem de ikinci nesil kovalent EGFR‐TKİ afatinib, KHDAK hastalarının EGFR mutasyonlarını aktive ederek hayatta kalımı önemli ölçüde geliştirmiştir. Bununla birlikte, ikincil bir EGFRT790M mutasyonu, birinci ve ikinci nesil EGFR‐TKİ ilaçlarına karşı klinik olarak kazanılmış dirence yol açmaktadır. Bazı üçüncü nesil EGFRWT inhibitörleri geliştirilmiş ve faz çalışmalarına alınmıştır, bunlar arasından sadece osimertinib, EGFRT790M barındıran KHDAK hastaların tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır. Daha yakın zamanlarda, üçüncü nesil geri dönüşümsüz inhibitörlere baskın direnç mekanizması olarak üçüncül bir EGFRC797S mutasyonu rapor edilmiştir. EGFRC797S mutasyonun üstesinden gelebilmek için ilk keşfedilen allosterik EGFR inhibitörü EAI001’dir. SAR çalışmalarıyla EAI045, ileri çalışmalarla TREA-0236 molekülleri keşfedilmiştir. Dördüncü nesil allosterik EGFR inhibitörlerinin geliştirilmesi son derece önemli bir beklentidir. 

Bu derleme, kazanılmış direnç mekanizmalarını ve Medisinal Kimya açısından birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü nesil EGFR inhibitörlerindeki en son gelişmeleri özetlemektedir.

 

Anahtar kelimeler: Allosterik inhibisyon, EGFR, EGFRT790M, EGFRC797, KHDAK.