Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmak üzere oral yolla uygulanacak protein/peptit içeren kendiliğinden emülsifiye olan nanoformülasyonunun geliştirilmesi, in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi, Türkiye
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Fatma Nevin Çelebi, Doç. Dr. Yeşim Aktaş
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Tez çalışmamızın temel amacı; tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan peptit yapılı bir molekül olan exendin-4'ün oral yoldan uygulanmak üzere kendiliğinden nanoemülsifiye olan sistemlerinin (SNEDDS) geliştirilmesi ve karakterizasyonunun incelenmesi, in vitro/in vivo olarak değerlendirilmesidir. Önformülasyon çalışmaları sonucunda en uygun formülasyon %15 etil oleat, %42,5 Cremophor EL®, %21,25 Labrasol®: %21,25 propilen glikol içeren exendin-4 yüklü H5 formülasyonu olarak belirlenmiştir. Exendin-4 yüklü H5 formülasyonunun 50 mL bidistile su ile seyreltilmesi sonucu damlacık büyüklüğü 24,28±0,43 nm, polidispersite indeksi 0,17 ± 0,01, zeta potansiyeli -1,28±3,61 mV, viskozitesi 79,60±3,30 m.Pas, pH'sı 5,40±0,00, türbiditesi 6,37±0,00 ve yükleme etkinliği %88,25±0,00 bulunmuştur. Uzun süreli stabilite çalışmaları sonucunda exendin-4 yüklü SNEDDS ve enzim inhibitörü olarak ilave edilen exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS'lerin damlacık büyüklüğü ve polidispersite indeksi sonuçlarında anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (p>0.05). In vitro salım çalışmaları sonucunda exendin-4 yüklü H5 SNEDDS'lerde pH 6,8'de 2. saatin sonunda yığılmalı salınan exendin-4 %73,79 bulunmuştur. Lipoliz çalışmaları sonuçlarına göre açlık ve tokluk koşullarında formülasyonlarda kullanılan etil oleatın yavaş sindirildiği bulunmuştur. Caco-2 hücreleriyle yapılan sitotoksisite ve intestinal permeabilite çalışması sonucunda, exendin-4 yüklü SNEDDS ve exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS'lerin Caco-2 hücrelerine sitotoksik etki göstermediği ve exendin-4'ün Caco-2 hücrelerinden permeabilitesini artırdığı bulunmuştur. In vivo çalışmalarda exendin-4 ve exendin-4/kimostatin içeren SNEDDS'lerle, Byetta® (sc)'ya yakın bir farmakodinamik cevap elde edildiği, formülasyona kimostatinin ilavesinin exendin-4'ü enzimatik parçalanmaya karşı koruyarak kan glikoz seviyesinde daha fazla bir düşüşe neden olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak, in vitro/in vivo çalışmalar sonucunda peptit/proteinlerin oral biyoyararlanımını artırmada SNEDDS formülasyonlarının ve enzim inhibitörleriyle kombinasyon halinde kullanımlarının ümit verici olduğu düşünülmektedir.