Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae izolatlarında seftazidim-avibaktamın aztreonam ve sefiderokol ile sinerjistik aktivitesinin in vitro değerlendirilmesi
Tez Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri, Türkiye
Tez Danışmanı: Fatma Mutlu Sarıgüzel
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Karbapenem
dirençli Klebsiella pneumoniae izolatlarında artan direnç oranları,
mevcut tedavi seçeneklerini ciddi şekilde kısıtlamakta ve yeni antimikrobiyal
stratejilerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu çalışmada, karbapenem
dirençli K. pneumoniae izolatlarında seftazidim–avibaktamın (CZA)
aztreonam (ATM) ve sefiderokol (FDC) ile kombinasyonlarının in vitro sinerjistik
aktivitesinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışmaya,
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Bakteriyoloji Laboratuvarı’nda
tanımlanan ve karbapenemaz genleri dizileme yöntemi ile saptanan toplam 25
klinik izolat kan, idrar, yara, balgam ve solunum yolu örneklerinden elde
edilmiştir. Antibiyotiklerin minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri
gradiyent difüzyon yöntemle belirlenmiştir. Ayrıca FDC için demirden
arındırılmış broth ile mikrodilüsyon yöntemi ile MIK değeri araştırılmış ve tüm
antibiyotik sonuçları EUCAST ve CLSI kriterlerine göre değerlendirilmiştir.
Antibiyotik kombinasyonlarının in vitro
sinerjistik aktiviteleri ise gradiyent difüzyon, sıvı disk elüsyon ve çift disk
sinerji testleri kullanılarak analiz edilmiştir. Sıvı disk elüsyon yöntemi ile
CZA+FDC kombinasyonunun in vitro sinerjistik aktivitesinin değerlendirilmesinde
demirden arındırılmış Mueller-Hinton broth temin edilemediği
için gerçekleştirilememiştir. Kalite kontrol amacıyla Escherichia coli
ATCC 25922 suşu ve yöntemlerin karşılaştırılmasında referans yöntem (altın standart)
olarak gradiyent difüzyon yöntemi kullanılmıştır.
Çalışmaya
dahil edilen 25 karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae izolatının direnç gen profilleri incelendiğinde, tamamında
OmpK35 ve OmpK36 porin genleri, %72’sinde OXA-48, %20’sinde OXA-48 ile birlikte NDM, %32’sinde
NDM, %8’inde KPC-2 ve %28’inde SHV ve TEM tipi direnç genleri bulunmaktaydı.
İzolatların broth mikrodilüsyon
yöntemi ile EUCAST kriterlerine göre %92’si, CLSI kriterlerine göre %100’ü
sefiderokole duyarlı bulunmuştur. Disk difüzyon ve gradiyent difüzyon
yöntemlerinde tüm izolatlar (%100) hem
EUCAST hem de CLSI kriterlerine göre sefiderokole duyarlı, tüm izolatlar
aztreonama dirençli olarak saptanmış ve seftazidim-avibaktam duyarlılığı %68
olarak belirlenmiştir.
Gradiyent difüzyon yöntemi ile CZA+ATM
kombinasyonunda %64 oranında sinerji, %28 kısmi sinerji ve %8 indiferent
etkileşim izlenmiş; CZA+FDC kombinasyonunda ise %72 indiferent ve %28 kısmi
sinerji saptanmış, antagonizma gözlenmemiştir. Sıvı disk elüsyon yönteminde
CZA+ATM kombinasyonu ile %80 üreme inhibisyonu elde edilmiştir. Çift disk
sinerji yönteminde CZA+ATM kombinasyonunda %96 sinerji, CZA+FDC kombinasyonunda
ise %72 sinerji ve %28 antagonist etki saptanmıştır. CZA+FDC kombinasyonunun
çift disk difüzyon yöntemi referans yöntemle kategorik uyumu %28 iken CZA+ATM
kombinasyonun %60; CZA+ATM kombinasyonunun sıvı disk elüsyon yöntemi ile
kategorik uyumu ise %52 bulunmuştur.
Çalışmamızda
karbapenem dirençli K. pneumoniae izolatlarında
sefiderokolün en yüksek in vitro aktiviteye sahip antibiyotik olduğunu,
aztreonamın tüm izolatlarda etkisiz kaldığını ve seftazidim-avibaktamın ise
heterojen bir duyarlılık profili sergilediğini ortaya koymuştur. Genel olarak
tüm yöntemlerin sonuçları birlikte değerlendirildiğinde, CZA+ATM
kombinasyonunun CZA+FDC kombinasyonuna göre daha tutarlı ve yüksek sinerji
gösterdiği, buna karşın sefiderokolün monoterapi etkinliğinin güçlü olduğu
ancak kombinasyonlarda değişken sonuçlar verebildiği görülmektedir. Bu durum,
klinik pratikte tedavi seçiminde izolatın direnç mekanizmasının belirlenmesinin
kritik önem taşıdığını göstermektedir.