Akademik Veri Yönetim Sistemi
TAN B. (Yürütücü), SÜER C., KOŞAR B., DURSUN N.
TÜBİTAK Projesi, 2021 - 2022
Doktora tezi kapsamında yaptığımız çalışmalar, hipotiroidizmde bozulmuş hipokampal metaplastisiteye, Akt aktivitesindeki azalmanın eşlik ettiğini göstermektedir. Bazı deneysel çalışmalar, PI3K–Akt–GSK3β yolağı hipoaktivitesinin, Alzheimer Hastalığının (AH) patolojisinden de sorumlu olabileceğini göstermektedir. Özgün bir Akt aktvatörü olan SC79’un Aβ-ile indüklenen AH patolojisini engellediği ve eşlik eden bellek performansındaki ve sinaptik plastisitedeki bozulmaları düzelttiği gösterilmiş ise de, Tau protein fosforilasyonu üzerine olan etkileri çalışılmamıştır. Bu projede (1) hipotiroidi oluşturulmuş sıçanlarda metaplastisteye eşlik eden Akt hipoaktivitesinin tau hiperfosforilasyonuna neden olup olmayacağı ve (2) oluşabilecek hiperfosforilasyonun SC79 ile önlenip önlenemeyeceği araştırılacaktır. Bunlara ek olarak (3) metaplastisitenin davranışsal göstergesi olarak hipokampal bağımlı öğrenme ve bellek işlevlerinde, Aβ-GSK3β/mTOR-Tau arasındaki bağlantının hipotiroidi durumundaki değişimi ve tiroid hormon türevlerinin ve Akt aktivatörünün bu değişimlere etkisi araştırılacaktır. Böylece, hipotiroidizmdeki metaplastisite ve öğrenme/bellek bozulmasının, nörodejeneratif hastalıklar için bir deneysel model olabileceği ilk kez gösterilecek ve bu model üzerinde lokal uygulanan tiroit hormonları (TH) ve SC79’un tau hiperfosforilasyonunu önleyici etkisi çalışılacaktır.
Bu amaçla, kontrol ve PTU verilerek hipotiroidi oluşturulmuş sıçanlarda, perforan yol - dentat girus sinapslarında 5Hz ve 900 puls’dan oluşan uyarımı takiben verilen tetanik (100Hz) uyarımlarla uzun dönemli plastisite indüklenecektir. Metaplastisitenin indüksiyonundan başlayarak, 1 saat süreyle SF veya T3, T4 ve SC79, intrahipokampal olarak infüze edilecektir. Hipokampal bağımlı öğrenme ve bellek işlevlerinin test edilmesi için, kontrol, hipotiroid ve SC79 veya tiroit hormon türevleri ile tedavi edilen hipotiroid sıçanlar morris su tankı testine tabii tutulacaktır. Deney sonunda çıkartılacak olan hipokampüs dokularından dentat girus ayrıştırılacak ve bu örneklerde PI3K/Akt/GSK3β - mTOR sinyal yolağının aktivitesi, Tau proteinlerin ekspresyon ve fosforilasyon düzeyleri ve Aβ birikimi Western- blot yöntemi ile belirlenecektir.
Hipotiroidili sıçanlarda metaplastisite ve öğrenme/bellek defektinin, PI3K/Akt fosforilsayonundaki azalma ve GSK3β/mTOR hiperaktivasyonu - Tau proteinin hiperfosforilasyonu/Aβ birikimi ile birlikte görülmesi; bu moleküler disregülasyonların T3, T4 ve/veya Akt aktivatörü ile geri dönüşümlü olması beklenmektedir. Bu yönde elde edilecek bulgular, hem öğrenme ve belleğin hücresel mekanizmasını oluşturan sinaptik metaplastisitenin hormonal kontrolü hakkında yeni bilgiler elde edilmesini hem de hipotiroidizm ile tau patolojileri arasında nedensel bir ilişkinin kurulabilmesini sağlamak bakımından önemlidir. Çalışma bulgularından beklenen yaygın etki Akt aktivatörlerinin başta hipotiroidiye bağlı bilişsel fonksiyonlar olmak üzere farklı etyolojik nedenlerle oluşan Tau patolojilerinin tedavisinde yeni tedavi yaklaşımları ortaya koymaktır.